Choroba Parkinsona (PD) jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, polegającym na utracie neuronów dopaminowych w części mózgu zwanej istotą czarną. W konsekwencji obniżeniu ulega poziom dopaminy – neuroprzekaźnika znacznie wpływającego na samopoczucie. Dotychczas sądzono, że jest to choroba nieuleczalna, jak wiele chorób mózgu związanych z utratą czy upośledzeniem komórek nerwowych. Naukowcy nie ustają w wysiłkach, aby to zmienić. Wydaje się, że możemy być świadkami wyczekiwanego przełomu.
Do tej pory większość terapii koncentrowała się na minimalizacji skutków stwierdzonego zaburzenia. Chodziło o to, aby uratować jak najwięcej neuronów, chroniąc wrażliwe obwody neuronalne. Dostarczano czynniki wzrostu i przeszczepiano przeprogramowane komórki celem ratowania istniejących, ewentualnie ich zastąpienia. Efekty były jednak dalekie od ideału.
Ogromne nadzieje na prowadzenie skutecznego leczenia wzbudziła metoda jednoetapowej konwersji izolowanych mysich i ludzki astrocytów do funkcjonalnych neuronów poprzez zubożenie białka wiążącego RNA – PTB (określanego również jako PTBP1).
Brzmi skomplikowanie, ale po kolei.
Białku PTB przyglądano się już wcześniej. Znana była jego rola i szukano sposobu na wyhodowanie linii komórkowej, stale pozbawionej PTB. Wyniki nie były zbyt zadowalające, ale do czasu.
W końcu nastąpił przełom. W pierwszej kolejności sztucznie wywołano u nich chorobę Parkinsona. Posłużono się cząsteczką podobną do dopaminy, aby niejako „zatruć” neurony dopaminowe i powodować ich utratę. W ten sposób myszy rozwijały objawy podobne do wyczekiwanych przy chorobie Parkinsona.
W dalszej części należało opracować nieinfekcyjnego wirusa, zawierającego sztuczny kawałek DNA, aby specyficznie wiązać RNA kodujące PTB. Było ono degradowane i nie mogło działać na funkcjonalne białko. Dzięki temu stymulowano wzrost neuronów.
Mowa więc o wykorzystaniu antysensownych oligonukleotydów, a więc fragmentów genomowego DNA. Wykorzystuje się je do hamowania ekspresji genów. Metoda ta stosowania jest od niedawna w testach klinicznych, szukając skutecznych sposobów leczenia innych zaburzeń neurodegeneracyjnych czy nerwowo-mięśniowych.
Następnie do śródmózgowia myszy zaaplikowano antysensowny oligonukleotyd PTB.
Po prawej: neurony (czerwone) indukowane z mysich astrocytów po przeprogramowaniu antysensownym traktowaniem oligonukleotydem PTB.
Źródło: US San Diego Health Science.
Wyniki okazały się zaskakujące. Otrzymano 30 % wzrostu liczby neuronów, dzięki przekształceniu się w nie części astrocytów (gwiaździstych, największych komórek glejowych). To jednak nie wszystko. Poziom dopaminy wrócił do normy, a neurony rosły i zdawały się działać prawidłowo, pełniąc swoje funkcje. Po trzech miesiącach leczone myszy nie wykazywały objawów choroby Parkinsona i nie doszło do nawrotu choroby.
U dołu: Mózg myszy po przeprogramowaniu antysensownym oligonukleotydem PTB, który przekształcił astrocyty w więcej neuronów dopaminergicznych (zielony). Źródło: US San Diego Health Science.
Terapia okazała się skuteczna u myszy. Wystarczyło (jakby było to takie proste) aby „wyłączyć” PTB. Wówczas „włączamy” geny odpowiadające za tworzenie neuronów.
Wyniki badań są niezwykle obiecujące i z pewnością przynoszą olbrzymią nadzieje cierpiącym na to schorzenie, również w stanie zaawansowanym. To, o czym musimy pamiętać, to fakt, że mowa o testach na myszach. Z kolei badania na ludziach powinny rozpocząć się wkrótce. Pamiętajmy, że w przypadku leczenia ludzi badacze zobowiązani są do przestrzegania bardziej rygorystycznych norm niż u mysich przyjaciół, dlatego musimy uzbroić się w cierpliwość.
Źródła:
1. Barker, R.A., Götz, M. & Parmar, M. New approaches for brain repair—from rescue to reprogramming. Nature 557, 329–334 (2018), https://doi.org/10.1038/s41586-018-0087-1
2. Qian, H., Kang, X., Hu, J. et al. Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons. Nature 582, 550–556 (2020), https://doi.org/10.1038/s41586-020-2388-4
3. US San Diego Health Science, Heather Buschman, PhD, One-Time Treatment Generates New Neurons, Eliminates Parkinson’s Disease in Mice, https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2020-06-24-One-Time-Treatment-Generates-New-Neurons-Eliminates-Parkinsons-Disease-in-Mice.aspx